Kogenud aardekütt Victor "Sully" Sullivan värbab tänavatarga Nathan Drake et saada tagasi Ferdinand Magellani kogutud ja 500 aastat tagasi Moncada maja poolt kaotatud varandus. See mis algab duo vargusetööna, muutub põgenemiseks, et jõuda võiduni enne halastamatut Santiago Moncadat kes usub, et tema ja ta perekond on õigusjärgsed pärijad. Kui Nate ja Sully suudavad vihjed lahti mõtestada ja lahendada ühes maailma vanimas mõistatuses leiavad nad viie miljardi dollari väärtuses aardet ja võib olla isegi Nate ammu kadunud venna, kuid ainult siis kui nad õpivad koostööd tegema.