On aasta 1957, Külm sõda on täies hoos. Seiklejast ajalooprofessor Indiana Jones (Harrison Ford) pääseb koos oma abilise Maciga (Ray Winstone) napilt eluga kokkupõrkest kurjade Nõukogude agentidega. Indy eesmärgiks on üks ajaloo silmapaistvamaid arheoloogilisi leide, Akatori kristallpealuu, mis on tekitanud läbi aegade inimestes imetlust, ebausku ja hirmu. Mees võtab suuna Peruu kaugeimatesse kolgastesse, kus asub hulgaliselt iidseid haudu, kadumaläinud seiklejaid ning väidetavasti ka kullast linn. Indy saab oma kaaslastega peatselt aru, et lisaks neile jahib müütilist eset ka Nõukogude eriüksus, mida juhtiv Irina Spalko (Cate Blanchett) ei kohku tagasi millegi eest. Eriti käsoleval juhul, kui on alust arvata, et kristallpealuu omanik võiks valitseda maailma… kui suudaks vaid avada selle saladused.